中外药用植物的发现和传播历史,源远流长,无论对于西方医学还是传承千年的中医,源于大自然的药用植物都有着不可替代的作用,也昭示着人类文明交流互签,交融与进步。
美洲印第安人的“生命之树”
金鸡纳树曾被南美洲安第斯山脉印第安人视为“生命之树”。传说在南美洲厄瓜多尔,一位印第安人在野外突然发烧昏迷,或冷或热,口渴难耐之际他饮用了林间池塘的水,意外的是他竟然不再发烧。那个池塘的水苦涩,里面生长着树还有浸泡在水中的树枝树叶。事后他便把喝水后不再发热的事告诉了其他人。要知道发烧病是常年混迹原始森林印第安人最常见的棘手病症。因此,部落的印第安人感恩大自然,把意外发现能治疗发烧的树称为“生命之树”。将树皮剥下来,磨成粉,冲水喝,治疗发热有奇效,这成为安第斯山脉地区印第安人部落代代相传的生存秘笈。
关于究竟谁首先发现了树皮的治疗发热特性并专门使用它的疑问,至今仍未被历史学家和植物学家解答。不过历史上有两个共识:一是当地印第安人发现树皮的特性并将其用于治疗发烧,二是耶稣传教士是在 1625-1630 年左右在秘鲁开始使用树皮,这种树皮也称为“耶稣会树皮”。
发现金鸡纳树皮的药用并将其引入欧洲对于治疗疟疾发挥了重要作用,特别是在西班牙、意大利和佛兰德斯等国家,以及当时存在疟疾的英国、法国和其他地方。1663年在安特卫普印刷的Gaspar Caldera de Heredia Tribuna/is Medici nlustrationes的书也提及:印度矿工在矿井寒冷潮湿的环境中工作,瑟瑟发抖,金鸡纳树皮可以缓解。耶稣传教士尝试了树皮对疟疾热产生的作用,发现它对畏寒和发烧都有效。
17世纪初,西班牙人将一种南美的奎那树树皮带回欧洲。秘鲁的耶稣教会神父发现当地人都在使用它,主要是用来治疗伤口,这种树皮能产生一种香脂,除了能治疗伤口,对发烧似乎也有效,但并不能治疗,不过,这种“秘鲁香脂树皮”仍然流行起来,且价格昂贵,因此,商人们尝试用另一种树皮作为替代,这种替代品就是后来被称发烧树的金鸡纳树,在欧洲被用于治疗疟疾发热,也被称为奎宁,金鸡纳得名于它在引入时所取代的奎那树。这种树皮磨成的粉末成为欧洲当时第一种能有效治疗疟疾的药物。
传教士进入皇家宫廷,传统中医遇见金鸡纳
北京最早提及金鸡纳树的是一位具有医学学位的传教士卢以道(Isidoro Lucci S.J),那是在1692年年底,在康熙皇帝(1662-1722年在位)得重病时,卢以道曾建议使用金鸡纳,没有被采纳。传教士洪若翰(Jean de Fontaney)在给另一位传教士的信中提到,在1693年年初,康熙皇帝患了严重的热病,就是恶性疟疾,御医们久治不愈,束手无策。洪若翰和刘应(Claude de Visdelou)两位传教士进献了一斤的金鸡纳粉(也被称为金鸡纳霜)。康熙皇帝的御医们对传教士进献的外来金鸡纳持怀疑态度,并不赞同皇帝冒险服用外来药,后来经过内廷两次百姓和近臣的试服,康熙皇帝才试着服用金鸡纳,结果,“喝下金鸡纳霜……病情日益好转”,从此金鸡纳在宫廷成为外来治疗热病的“妙药”。哈罗德·库克(Harold J Cook)2014年8月在英国皇家医学杂志上首次发表的《在中国皇帝宫廷中测试耶稣会树皮的效果》论文,认为疟疾临床试验成功的早期记录归功于中国的康熙皇帝。
在中国,成书于先秦的《皇帝内经》就有对疟疾的详细记载,而东汉时期的《神龙本草经》指出中药植物常山具有治疗疟疾的功效。乾隆年间的由太医吴谦修编的御撰《医宗金鉴》卷四十二专门有疟疾总括,但是,还都没有提及外来金鸡纳树,最早记录金鸡纳树是在18世纪查慎行的《人海记》(下卷),“西洋有一种树皮名金鸡勒,以治疟疾,一服即愈,可见用药只在对证”。1765年钱塘人赵学敏在他的《纲目拾遗》卷六《木部》才首次正式将金鸡纳作为药材收录,称为“金鸡勒”,明示了金鸡纳的药理药性,强调了金鸡纳治疗疟疾和解救的功效。从此,发现于遥远南美洲安第斯山脉印第安部落的“生命之树”成为中国传统中医权威医书中可用的草药。如今,《广西中药志》收录为“金鸡纳、金鸡纳皮”,由南京中医药大学编著的《中药大辞典》(第二版)沿用《本草纲目拾遗》,收录为“金鸡勒”将金鸡纳树归为茜草科金鸡纳属植物,主要包括金鸡纳树、鸡纳树和正金鸡纳树三种树的树皮、枝皮和根皮。
金鸡纳树人工种植与药物开发
早期,欧洲的传教士、探险者、科学家和商人纷纷前往南美洲智利、秘鲁、厄瓜多尔和玻利维亚等安第斯山区,寻找原生状态的金鸡纳树,就地制作树皮,或者带走种子。直到 1700 年代,大部分树皮来自今天的哥伦比亚、厄瓜多尔和秘鲁北部,其中秘鲁和玻利维亚是当时全世界的金鸡纳树的采集和供应中心。
1848年,研究金鸡纳树的威德尔(H.A. Weddell)博士把收集到的金鸡纳树种子带到法国,种子在巴黎的植物园发芽,有些被送到伦敦园艺学会。一株幼苗被送给荷兰政府,荷兰政府将其送到爪哇岛种植。那是最早在美洲大陆以外生根的金鸡纳树。威德尔还根据金鸡纳树花萼,花冠,雄蕊和蒴果(以及生物碱的存在)的特定特征,描述了金鸡纳树皮不同结构的奎宁含量。
从19世纪末开始,荷属爪哇生产的金鸡纳树皮占全世界产额的百分之九十以上,英属印度占百分之四, 其余由南美洲及其他各地出产。
台湾最早在1895年引种金鸡纳树,1923年云南省政府筹划引种金鸡纳树,直到1933年从印度加尔各答购得八盎司的金鸡纳种子,经过多次试验,在云南河口等热带作物试验场第一次育苗成功,成为中国大陆最早成功引种金鸡纳树并实现经济栽培的地区。
葡萄牙人伯纳迪诺·A·戈麦斯首先在1811 年从金鸡纳树皮成功分离出一种具有抗疟作用的生物碱辛可宁,又称金鸡纳素。1820年,法国的Pierre-Joseph Pelletier(1788-1842)和Joseph Bienaime´ Caventou(1795-1877)成功从金鸡纳(Cinchona)树皮中提取出金鸡纳霜,即奎宁(quinine),成为全球治疗疟疾的化学特效药。
奎宁是从金鸡纳树提取出的天然生物碱类化合物,直到20世纪40年代,奎宁的立体化学结构才得以确定。1944年美国化学家Woodward和Doering宣称完成了奎宁的全合成。在随后的70多年里,其他科学家也不断探究奎宁的化学合成方法,但是过程极其复杂,即便能够实现合成也仅限于实验室,难以实现工业化生产。所以,奎宁仍然依赖从金鸡纳植物树皮中提取或者半化学合成。
20世纪40年代,德国科学家在奎宁的结构基础上合成了新型抗疟药——氯喹,作为奎宁的替代药物氯喹,一度成为抗击疟疾的特效药。《国家基本药物目录》(2018版)将氯喹收录为抗寄生虫病药。然而,大量临床治疗逐渐发现,奎宁和替代品氯喹治疗疟疾都伴有严重的毒副作用,同时,恶性的疟原虫耐药性越来越强,因此,氯喹治疗疟疾的临床应用越来越少。
青蒿素成就东方“中国神草”
马王堆汉墓的帛书《五十二病方》和现存最早的药物学专著《神农本草经》中都记载青蒿入药。青蒿治疗疟疾,最早见于东晋时期葛洪的《肘后备急方》,随后宋代的《圣济总录》,元代朱震亨的《丹溪心法》和明代朱橚等人的《普济方》等也有记载“青蒿汤”“青蒿丸”“青蒿散截虐”。李时珍的《本草纲目》不仅收录前人治疗经方,还有诊治疟疾寒热症医案。
越南战争期间,抗药性的恶性疟疾重创了越南和美国军人,当时美军疟疾发病率高达50%,为此成立了专门的疟疾委员会。1965年越南总书记胡志明前往北京拜见毛泽东主席,请求支援抗虐药物。寻求新的抗虐药,成为人类面临的重大挑战。
1967年中央政府制定三年抗虐新药研究计划。中医研究院成立专项课题组,屠呦呦带领研究人员,收集整理历代医籍,查阅各种药方,走访中医老专家,从2000多个方药中,精选编辑了包含640个方药的《疟疾单秘验方》。到1971年9月,共筛选100余种中药水提物和200多个醇提物样品,但是,结果很不理想,对疟原虫的抑制率仅仅40%左右。课题组调整研究方案。1971年10月,经过190次失败后,终于从青蒿乙醚中性提取物对疟原虫的抑制率达到了100%。经过多次实政和临床,验证了提取物的有效性和安全性。1977年,课题组以“青蒿素结构研究协作组”的名义分别在《科学通报》、《化学学报》、《中药通报》、《要学学报》、《Plana Medica》和《Nature Medicine》等权威学术期刊上发表了青蒿素的研究成果。1992年课题组研究成果双氢青蒿素获得《新药证书》。
据世界卫生组织统计,全球有20多亿人生活在疟疾高发地区(非洲、东南亚、南亚和南美)。在青蒿素问世之前,全世界每年大概有4亿人次感染疟疾,最少有100万人死于疟疾。自2000年起,撒哈拉以南非洲地区约2.4亿人受益于青蒿素联合疗法,其中有大约150万人避免了疟疾导致的死亡。中国科学家还在青蒿素基础上,研发出青蒿琥脂注射剂,全面取代奎宁注射液,成为世界卫生组织强烈推荐的重症疟疾的首选药。世界卫生组织《疟疾实况报道》显示,2000年至2015年期间,全球各年龄组危险人群中疟疾死亡率下降了60%,5岁以下儿童死亡率下降了65%。2011年,屠呦呦因发现青蒿素获得拉斯克临床医学奖。2015年屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖。
从安第斯山脉古老印第安部落的“生命之树”到东方济世青蒿的“中国神草”,大自然的馈赠,造福着全人类。
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